M.Ö. 14. yüzyılda Amazonlar, İskitlerin yanında yer alarak Lidya'ya kadar uzandı. Kraliçeleri Myrine bu süre zarfında Akhisar ve Dikili arasında bazı kasabaların kurulmasını sağladı ve bu kasabalardan birisine de kendi ismini verdi. Bu kasabaların bir kısmı, özellikle Akhisar, bir Amazon karargahı olarak kuruldu.
Yaklaşık olarak 1300 yıl sonra, M.Ö. 24 yılında yaşanan bir deprem sonucunda bu kasabaların birçoğu yıkıldı. Yıkılan kasabaların en önemlisi ise, Amazon komutanlarından Tyatirin'in adını taşıyan kasabaydı. Bu yıkımdan sonra Tyatirin kasabası yeniden kuruldu.
Akhisar'ın tarih boyunca bilinen bazı eski adları şöyle; Tyatirin, Polonya, Ohipko, Pelopia, Tatürk ve Semiramis
Akhisar, tarih boyunca Hititler, Akadlar, Lidyalılar, Romalılar, Bizanslılar, Saruhanlılar ve Osmanlılar gibi birçok farklı topluluk tarafından yönetildi. Lidyalılar döneminde Akhisar, zenginliği ve kalabalık nüfusuyla tanınıyordu. Ayrıca, Lidyalılar zamanında Akhisar'da bir senato da bulunmaktaydı.
Bizans İmparatoru Konstantin tarafından Gölmarmara'ya sürgün edilen Tyeder, Akhisar'da beyaz bir kale inşa edildi. Bu yapılanma sonrasında eski Tyatir (Thyateira veya Thyatira) adı Aspro-Kastro olarak değişti. Bu isim, Aspro'nun "Ak", Kastro'nun ise "Hisar" anlamına geldiği dikkate alındığında, "Beyaz Kale" anlamına geliyordu. 1307 yılında ise, bu topraklar Türklerin yönetimine geçti ve Aspro-Kastro adı Türkçeleştirilerek "Akhisar" oldu.
1390 yılında Akhisar, Osmanlı Türklerinin yönetimine geçti ve 1923 yılına kadar Saruhan Sancağı'nın kazası olarak yönetildi. 1923 yılında Saruhan Vilayet olduğu için bu vilayete bağlı kaldı. Ancak 1927 yılında Saruhan Vilayeti'nin adı Bakanlar Kurulu tarafından Manisa Vilayeti olarak değiştirildi ve Akhisar, Manisa Vilayeti'nin bir kazası oldu.